21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道見(jiàn)習(xí)記者韓利明上海報(bào)道 近年來(lái),，RNAi療法愈發(fā)受市場(chǎng)關(guān)注,，各大藥企加速布局,。1月7日,，舶望制藥（ArgoBiopharma）宣布與諾華簽署兩份獨(dú)許可合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議,，舶望制藥將從諾華獲得1.85億美元的預(yù)付款,，兩項(xiàng)交易的潛在價(jià)值高達(dá)41.65億美元。
綜合兩份協(xié)議,，舶望制藥向諾華授權(quán)一項(xiàng)正在I期臨床的心血管項(xiàng)目的全球許可,，在心血管疾病以外，諾華還獲得至多2個(gè)靶點(diǎn)的化合物潛在許可選擇,。這兩個(gè)靶點(diǎn)化合物的發(fā)現(xiàn),、優(yōu)化和PCC階段由舶望制藥負(fù)責(zé)，諾華可以選擇獲得全球獨(dú)許可,。此外,，一項(xiàng)正在I/IIa期臨床的心血管管線的大中華區(qū)以外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，舶望制藥也獨(dú)授權(quán)給諾華,。
據(jù)悉,，這些臨床階段項(xiàng)目產(chǎn)使用舶望制藥的RNAi平臺(tái)技術(shù)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，具有業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的療效和持久性,。公開(kāi)料顯示,，這是國(guó)內(nèi)biotech在RNAi領(lǐng)域進(jìn)行的首筆重大海外授權(quán)交易，也是舶望制藥管線首次對(duì)外交易,。
“與諾華的合作為舶望制藥帶來(lái)可觀的現(xiàn)金流,。縱觀RNAi領(lǐng)域,，領(lǐng)頭企業(yè)Alnylam和Arrowhead在發(fā)展過(guò)程中,，通過(guò)licenseout和合作開(kāi)發(fā)，為企業(yè)發(fā)展帶來(lái)持續(xù)的造血能力,，從而減少融需求,。”有券商分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道分析,，“RNAi在臨床開(kāi)發(fā)速度,、大規(guī)模生產(chǎn)等方面都大有可為，未來(lái)或有可能超過(guò)抗體藥物,?！?/p>
諾華再次押注RNAi療法
舶望制藥成立于2021年4月，是一專注于siRNA藥物開(kāi)發(fā)的生物科技公司,。成立兩年半以來(lái),，舶望制藥已推進(jìn)4個(gè)寡核酸項(xiàng)目進(jìn)入臨床，部分項(xiàng)目在臨床1期已展現(xiàn)出良好的安全性和有效性,，預(yù)計(jì)2024年年初進(jìn)入臨床II期,。適應(yīng)癥領(lǐng)域涵蓋心血管疾病、罕見(jiàn)病、病毒感染,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等,，已在中國(guó)、美國(guó),、澳洲等多地獲得臨床批件,。
據(jù)CDE官網(wǎng)公示，舶望制藥子公司杭州舶臨醫(yī)藥科技有限公司已有三款siRNA藥物獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可,。其中,，BW-20805注射液用于治療遺傳性血管性水腫，BW-00163和BW-00112的適應(yīng)癥分別為高血壓和血脂異常,。
受益于研發(fā)進(jìn)展和市場(chǎng)前景,，舶望制藥備受本青睞,，公司成立至今已完成三輪融,，總額超過(guò)7億元，投者包括杏澤本,、正心谷本,、CPE源峰、道遠(yuǎn)本,、三一創(chuàng)新投,、金沙江聯(lián)合創(chuàng)投等機(jī)構(gòu)。
此次諾華牽手舶望制藥押注RNAi平臺(tái)開(kāi)發(fā)心血管項(xiàng)目,，在諾華心血管與代謝疾病領(lǐng)域研究主管ShaunCoughlin看來(lái),，是對(duì)諾華基于RNA治療管道的補(bǔ)充，“未來(lái)雙方將共同致力于解決心血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尚未滿足的患者需求,?！盨haunCoughlin表示。
這已非諾華首次押注RNAi療法,。2019年,，諾華斥97億美元收購(gòu)美國(guó)生物技術(shù)醫(yī)藥公司TheMedicinesCo.，獲得RNAi療法Inclisiran（樂(lè)可為）,，這款針對(duì)心臟病患者的長(zhǎng)效降脂藥物被視為諾華心血管藥物領(lǐng)域的接力棒,，可以對(duì)心臟衰竭藥物Entresto（諾欣妥）構(gòu)成補(bǔ)充。
Entresto是驅(qū)動(dòng)諾華業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的最關(guān)鍵藥物,。2015年,，Entresto獲FDA批準(zhǔn)，并于2017年在中國(guó)上市,。諾華最新財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示,，Entresto在2023年前九個(gè)月實(shí)現(xiàn)營(yíng)收44億美元，同比增長(zhǎng)33%。
2021年12月,，Inclisiran獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),，2023年8月獲批在我國(guó)上市。上市后的Inclisiran迅速放量,，2022年全年銷售額達(dá)1.12億美元,，同比大漲833%。據(jù)諾華分析,，Inclisiran與Entresto的放量速度基本一致,。
2023年來(lái)，Inclisiran繼續(xù)保持強(qiáng)硬增速,。藥融云數(shù)據(jù)顯示,，Inclisiran前三季度累計(jì)銷售2.32億美元。瑞士信貸預(yù)測(cè),，到2024年,，Inclisiran的全球年銷售額將達(dá)到11.3億美元；GlobalData則估計(jì),，2027年Inclisiran銷售額有望達(dá)到25億美元,。
跨國(guó)藥企積極布局
RNA干擾（RNAi）是一種通過(guò)雙鏈RNA對(duì)基因進(jìn)行沉默的方法。眾所周知,，很多疾病是因基因變異而引起,，RNAi這一突破性技術(shù)讓科學(xué)們看到了通過(guò)“基因沉默”治療疾病的希望。RNAi藥物主要分為小分子干擾核糖核酸（siRNA）,、微小RNA（miRNA）和反義核酸ASO等,。
公開(kāi)料顯示，RNAi技術(shù)臨床開(kāi)發(fā)成功率更高,，制造成本比抗體等傳統(tǒng)藥物低,。以小核酸藥物領(lǐng)域的龍頭企業(yè)Alnylam為例，其研發(fā)項(xiàng)目從I期臨床進(jìn)展到III期臨床的開(kāi)發(fā)成功率達(dá)到59.2%,，而根據(jù)《ClinicalDevelopmentSuccessRates2006-2015》的統(tǒng)計(jì),，創(chuàng)新藥從I期臨床進(jìn)展到III期臨床的平均成功率僅為11.2%。
得益于此,，RNAi的未來(lái)市場(chǎng)潛力也被普遍看好,。頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，全球RNAi療法市場(chǎng)規(guī)模由2018年的12百萬(wàn)美元增加至2020年的362百萬(wàn)美元,，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)449.2%,。預(yù)計(jì)到2030年，全球RNAi療法市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)251.95億美元,。應(yīng)用于常見(jiàn)病及腫瘤學(xué)的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將占市場(chǎng)規(guī)模的54%,。
“近五年來(lái),，RNAi療法相關(guān)臨床研究迅速增加，疊加并購(gòu)活躍,，在本助力下,，RNAi療法相關(guān)的成果轉(zhuǎn)化持續(xù)加速?！鄙鲜鋈谭治鰩煴硎?，“尤其是針對(duì)新冠疫情的mRNA疫苗的研制成功，讓越來(lái)越多的投者關(guān)注到RNA相關(guān)療法的潛力,，RNAi藥物有望成為繼小分子藥,、抗體藥物后，第三大藥物類型,?！?/p>
中金研究指出，RNAi藥物二十余年的發(fā)展歷史中,，曾因遞送和免疫反應(yīng)的問(wèn)題陷入困境,，直至Alnylam通過(guò)完善專利布局并優(yōu)化遞送系統(tǒng)和化學(xué)優(yōu)勢(shì)才完成了RNAi藥物的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。概念驗(yàn)證的完成,，疊加近些年隨著Alnylam布局的RNAi早期專利失效,，為更多企業(yè)進(jìn)入該領(lǐng)域創(chuàng)造了先天條件,，也重新引起了市場(chǎng)對(duì)RNAi療法的關(guān)注度,。
Alnylam成立于2002年，旗下Patisiran（ONPATTRO）在2018年獲FDA批準(zhǔn),，成為全球第一款上市的RNAi藥物,。Alnylam1月7日發(fā)布公告顯示，Patisiran2023年全球收入約為3.55億美元,。此外,，包括Patisiran在內(nèi)的四款上市產(chǎn)品，全年實(shí)現(xiàn)收入12.41億美元,，年增長(zhǎng)率為39%,。
隨著RNAi療法的市場(chǎng)前景更加確定，越來(lái)越多的跨國(guó)藥企也通過(guò)license-in策略加速布局RNAi賽道,。
舉例來(lái)看,，2023年7月17日，諾華以10億美元收購(gòu)生物技術(shù)公司DTxPharma,，后者專注于利用其專有的FALCON平臺(tái)開(kāi)發(fā)用于神經(jīng)科學(xué)適應(yīng)癥的siRNA療法,；同年7月24日，羅氏宣布與Alnylam共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療高血壓的RNAi療法zilebesiran,，此項(xiàng)合作潛在交易價(jià)值高達(dá)28億美元,；10月31日,，GSK以約10億美元的預(yù)付款和潛在的里程碑付款，獲得RNAi療法JNJ-3989,。
國(guó)內(nèi)藥企跑步入局
對(duì)比于海外企業(yè)已率先將RNAi研發(fā)管線推向商業(yè)化或臨床末期階段,，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)暫處于臨床驗(yàn)證階段。
頭豹研究院表示,，國(guó)內(nèi)RNAi療法與海外相比仍有差距,，從產(chǎn)品設(shè)計(jì)來(lái)看，大多候選藥物在適應(yīng)癥,、靶點(diǎn)選擇方面仍為me-too類創(chuàng)新,，差異化和突破性創(chuàng)新的實(shí)現(xiàn)尚需時(shí)日。但多企業(yè)積極布局,，通過(guò)自主研發(fā)或合作授權(quán)形式積極加入,，積極追趕國(guó)際前沿。
舉例來(lái)看,，成立于2007年的瑞博生物,，致力于開(kāi)發(fā)RNAi藥物，擁有8款臨床產(chǎn)品,，其中一款進(jìn)入臨床Ⅲ期,，三款在臨床II期，四款在臨床Ⅰ期,。產(chǎn)品適應(yīng)癥領(lǐng)域涵蓋心血管和代謝性疾病,、肝病、眼科疾病,，在罕見(jiàn)病領(lǐng)域布局多條臨床前管線,。
同年成立的圣諾醫(yī)藥是一RNA療法生物制藥公司，產(chǎn)品管線依托于公司專有的基于RNA療法的遞送平臺(tái),，在研產(chǎn)品超過(guò)10款,，聚焦腫瘤、病毒感染,、纖維化疾病和代謝性疾病,，核心產(chǎn)品STP705已進(jìn)入II期臨床研究階段。
值得一提的是,，2024年1月3日,，瑞博生物與勃林格殷格翰共同宣布達(dá)成研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的RNAi療法,。根據(jù)合作條款,，瑞博生物將在收獲預(yù)付款外，得到開(kāi)展臨床研究,、藥物注冊(cè)和商業(yè)成功等里程碑付款以及上市產(chǎn)品的階梯式銷售提成,，總交易金額超過(guò)20億美元,。
“近兩年來(lái),，跨國(guó)藥企多次購(gòu)買國(guó)內(nèi)創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)的管線產(chǎn)品，并且金額可觀,，在一定程度上說(shuō)明我國(guó)的創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng)新能力上有了長(zhǎng)足的進(jìn)步,。”CIC灼識(shí)咨詢合伙人王文華曾向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道分析,。
另一方面,，RNAi技術(shù)的優(yōu)勢(shì)也再次得到映證。頭豹研究院分析認(rèn)為,，未來(lái),，隨著技術(shù)的優(yōu)化及個(gè)性化設(shè)計(jì)的發(fā)展，RNAi療法企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局有望呈多元化發(fā)展,。隨著遞送技術(shù)的優(yōu)化,，有望在多肽或聚合物顆粒、抗體-藥物偶聯(lián)物方面取得突破,。同時(shí)提升靶向性進(jìn)一步提升腫瘤治療的應(yīng)用,，并進(jìn)行個(gè)性化療法的發(fā)展，有望隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷成熟使RNAi有望用于開(kāi)發(fā)基于基因組的個(gè)性化療法,，更符合精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展趨勢(shì),。
中金研究也指出，考慮到siRNA本身序列設(shè)計(jì)難度相對(duì)較低,，后入局公司面臨的主要挑戰(zhàn)將是遞送技術(shù)及靶點(diǎn)選擇,。目前各企業(yè)主要圍繞GalNAc平臺(tái)建立開(kāi)發(fā)管線,，我們預(yù)計(jì)未來(lái)肝外遞送載體的開(kāi)發(fā)或成為下一個(gè)熱門領(lǐng)域,。同時(shí)隨著業(yè)界對(duì)于RNAi特點(diǎn)的理解的加深，如何找到與匹配的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥對(duì)于公司來(lái)說(shuō)也至關(guān)重要,。
